使西域重新归属于东汉中央政府---班超通西域
王莽时期，西域都护李崇军队被焉耆国消灭，西域与中原又断绝了联系。此时西域分割为五十五个小国，其中北道诸国，复受制于匈奴。莎车在塔里木盆地西端，当匈奴入西域时，莎车王康保护着受匈奴攻击的原西域都护吏士及其眷属千余人，并率领近傍诸国军队抵抗匈奴的侵犯。建武五年(公元29)，莎车王康檄书河西，询问中原情况，河西大将军窦融承制立康为“汉莎车建功怀德王西域大都尉”。建武十四年，莎车王贤与鄯善王安遣使到汉，请派都护，光武帝没有力量，只好拒绝。此后匈奴遇到连年旱蝗，势力衰竭,莎车则逐渐骄横，攻掠近傍小国。在这种情势下,车师前王、鄯善、焉耆等十八国，于建武二十一年遣王子入侍，再请汉派都护，光武帝仍然没有答应。莎车王贤见都护不出，于是攻破鄯善，又杀龟兹王。鄯善王警告东汉朝廷：如果再不置都护，各国将臣服于匈奴。光武帝回答说：“如诸国力不从心，东西南北自在也。”这样，车师、鄯善、龟兹先后投降匈奴。此后，于阗攻灭莎车，势力增强，称雄南道，但不久也被匈奴控制了。
明帝时，东汉开始发动了进击匈奴的战争。永平十六年(公元73)窦固、耿忠所占伊吾，是西域东部门户，宜于种植五谷桑麻葡萄;其西面的柳中，也是膏腴之地。所以这一带是东汉与匈奴争夺西域的关键。永平十七年，东汉恢复了西域都护，以陈睦充任，并以耿恭、关宠为戊己校尉，分驻车师后王部和前王部。窦固占领伊吾后,派假司马班超率吏士三十六人,出使西域南道各国，争取它们同东汉一起抗拒匈奴。那时西域各国的一部分贵族，希望摆脱匈奴的野蛮统治，终止各国之间的纠纷，所以愿意帮助班超。也有一部分贵族受匈奴挟持，凭借匈奴势力，与班超为敌。班超先到鄯善。他夜率吏士烧匈奴使者营幕，杀匈奴使者，控制鄯善。接着班超西至于阗，迫使于阗王杀匈奴使者，归服汉朝。永平十七年班超前往西域西端，遣人从间道驰入疏勒，废黜龟兹人所立的疏勒王，另立亲汉的疏勒贵族为王。
当班超获得进展的时候，匈奴所控制的焉耆、龟兹等国，在永平十八年发兵攻击东汉都护，都护陈睦被杀。匈奴围困关宠，车师也发兵助匈奴围攻耿恭。章帝建初元年(公元76)，东汉援军败车师，击退匈奴，救出耿恭和残存的吏士二十余人。东汉无力固守车师，于是撤销都护和戊己校尉，召班超回国。建初二年，东汉撤退伊吾屯田兵，西域门户重又暴露于匈奴骑兵之前。
南道诸国怕班超撤退后匈奴卷土重来，都苦留班超，疏勒、于阗最为恳切。在这种情况下，班超决心留驻西域。章帝建初五年(80年)，提升班超为将兵长史，并派一千多名汉军援助他。班超以此为基本力量，联合西域亲附汉朝的诸国，班超压服了疏勒一部分亲匈奴的势力，迫使匈奴在南道的属国莎车投降，又击败了龟兹援助莎车的军队，西域南道从此畅通。
和帝永元元年至三年(公元89～91)，东汉窦宪率军连破匈奴，匈奴主力向西远徙，西域的形势发生了有利于汉的变化。永元二年,大月氏贵霜王朝发兵七万,由其副王率领，逾葱岭入侵。班超坚壁清野，又遮断其与龟兹的联络，迫使月氏撤军。永元三年，北道龟兹等国降于班超。汉以班超为西域都护，驻守龟兹，徐斡为长史，驻疏勒，并复置戊己校尉。永元六年，焉耆等国归汉，北道完全打通，西域余国全部内属，班超以此受封为定远侯。
永元九年，班超派甘英出使大秦(罗马帝国的东部地区)，甘英达到条支的海滨(今波斯湾头)，临海欲渡，为安息人所阻而还，汉与大秦的直接联系没有成功。桓帝延熹九年(166)，大秦王安敦(即罗马皇帝MarcusAureliusAntoninus)遣使者来到洛阳,是中国与罗马帝国的首次接触。
班超在西域坚持奋斗，帮助西域人解除匈奴贵族的束缚,使西域重新与内地联为一体。永元十四年八月,班超回到洛阳，九月病卒。
班超东归以后,继任的都护任尚失和于西域诸国,受到诸国的攻击。接着陇西羌人与东汉发生战争，陇道断绝。安帝永初元年(107)，东汉派班超之子班勇率兵西出，迎接都护段禧及屯田卒东归。西域交通中断后，残留于天山与阿尔泰山间的北匈奴，又乘机占领伊吾，寇掠河西，杀害出屯伊吾的敦煌长史索班。东汉朝廷经过激烈辩论后，于延光二年(123)决定，派班勇为西域长史，出屯柳中(今新疆鄯善西南)。班勇进驻西域后，陆续逐退了残余的匈奴势力，再一次打通了西域道路，保障了河西边塞。班勇自幼随父在西域成长，深悉西域道里、风土和政治情况。他编著《西域记》一书，是范晔撰《后汉书·西域传》的重要根据。
班勇以来，东汉不再置西域都护，而以西域长史代行都护之职。桓帝时，长史常驻于阗。西域长史和戊己校尉一直维持到灵帝末年。当时刺史权力日益提高，这两个官职便成为凉州刺史的属官，西域也就成为凉州的辖区了。建安年间，凉州大乱，西域始与中原暂时断绝联系。
近几十年来,发现不少两汉时期西域的考古资料。在罗布泊附近的古楼兰国、尼雅河流域的古精绝国以及沿丝绸之路的其他各处遗址中，陆续发现许多汉代的精美丝织物、刺绣服物、铜镜、钱币，还发现冶铁遗址、铁工具以及麦粒、青稞等农作物遗存。这许许多多的遗物，表明两汉时期中原与西域的经济联系相当密切，也表明西域地区物质生活大有进步。西域商人以及中亚、南亚商人沿着丝绸之路，向内地运来毛皮、毛织物、香料、珠玑等商品，交换内地盛产的丝织物和铜铁器物。内地商人也经常远到西域从事贸易。
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